在间质性肺疾病的诊治中，影像学未见纤维化常被视为“可缓治”的信号。然而，临床研究表明，纤维化进展往往早于影像学可见变化。本期我们特别邀请南开大学药学院周红刚教授，从肺纤维化发生发展的病理机制切入，为我们深入解析吡非尼酮的作用机理及其在全程管理中的应用策略。
发病机制：从炎症到肺纤维化是
逐步进展和相互伴随的过程
间质性肺疾病（ILD）是一组异质性的非肿瘤性疾病，属于弥漫性肺实质疾病（DPLD）范畴，病变部位累及肺泡、基底膜、肺毛细血管、血管周围组织以及淋巴组织等。ILD的发展是“诱因-炎症-纤维化”的连续过程[1]：首先遗传、吸烟、环境化学物质、感染和胃食管反流病等外部因素可导致上皮细胞反复损伤和异常修复、进而募集和活化免疫细胞，共同激活成纤维细胞分泌细胞外基质，随着时间推移，细胞外基质沉积增加，导致纤维化的发展。在这些暴露因素的作用下，出现上皮细胞功能障碍、肉芽肿形成以及巨噬细胞等免疫细胞的活化，引发慢性炎症。随着病情进展，间质性肺炎从早期的炎症性 ILD 模式——即肺泡腔内炎症产物增加，转变为肺泡间隔增厚和胶原纤维沉积，毛细血管床显著减少的过渡期，最终转变为肺泡结构破坏和不可逆的纤维化期（图1）。无论是特发性肺纤维化还是原因已知的肺纤维化，都经历此类早期的炎症性 ILD 模式，因此，可以认为炎症是纤维化的前置诱因。
但许多数据证实，纤维化肺组织中炎症和纤维化其实是并存的（图2）。在肺纤维化患者和动物模型的肺组织病理中都可以看到炎性细胞浸润，同时支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎性因子和炎性细胞数量增多[2]。2023年一项关于特发性肺纤维化（IPF）患者外周血单细胞测序数据也表明，稳定的IPF患者免疫细胞具有活跃的炎症特征。炎症与纤维化之间并非截然分离，而是一个逐步进展、相互影响的连续病理过程。
但肺纤维化的炎症有其特殊性，肺组织中的免疫细胞并非触发剧烈的炎症反应，而是加速形成促纤维化的微环境。最新的研究[4]发现，小鼠博来霉素造模后，肺泡成纤维细胞分化成病理性成纤维细胞过程中，会经历炎症性成纤维细胞的阶段，这部分成纤维细胞分泌大量的促炎和趋化因子，招募单核细胞到纤维化部位，形成一种免疫和纤维化共存的微环境。另外，肺纤维化患者肺组织中发现更高比例的促纤维化型的巨噬细胞，这群巨噬细胞是单核来源的，并以SPP1等基因高表达为特征，加剧促纤维化微环境的形成。以上证据均说明，纤维化的肺组织中存在着不同程度的炎症，与纤维化逐步进展、相互影响。
ILD患者早期常常出现磨玻璃样病变（GGO），这不仅是可逆性炎症的指标，也可能是不可逆纤维化的早期表现[5]，这对治疗决策以及预后评估具有重要指导价值。今年公布在美国胸科学会（ATS）年会上的一项单细胞测序研究表明，ILD患者还没有症状和明显肺功能下降的早期阶段，其肺组织已经出现了趋向于IPF患者肺组织的细胞和分子学特征[6]。在早期ILD患者中，药物干预或许能有效延缓或遏制纤维化的形成或进展，提示临床中需关注早期征象的干预和处理，以制止炎症向纤维化转变的病理过程。
吡非尼酮——抗炎抑纤双重机制，守护肺部健康
吡非尼酮起初作为抗炎和退热、镇痛药物，在上世纪70年代投入研发，并逐步成为抗纤维化领域标准治疗方案之一，是一个作用广泛的小分子药物，具有抗炎和抑纤的双重作用。另一款获批用于治疗肺纤维化的药物尼达尼布，起初作为抗肿瘤药物被开发，是多种酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血小板衍化生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（ FGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的作用改善肺纤维化。近年来，吡非尼酮的抗炎作用受到越来越多的关注，其机制涉及对多种免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞及T淋巴细胞的调控。
在巨噬细胞方面，多个器官系统疾病的进展均与单核来源的巨噬细胞浸润密切相关，尤其在肺组织中，巨噬细胞所占比例较大，其稳态失衡是肺纤维化持续进展的重要因素[7]。研究表明，在肺纤维化患者的巨噬细胞中，吡非尼酮抑制NF-κB信号通路激活和炎症小体形成，从而抑制巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-1β等炎症因子、集落刺激因子和趋化因子，抑制下游炎症反应的发生与维持，发挥抗炎作用[8,9]。IPF患者BALF中的中性粒细胞相关趋化因子水平升高，吡非尼酮能够抑制中性粒细胞的迁移、活化等[10]，其对炎症微环境的调控能力已在多项动物模型中得到证实。此外，T淋巴细胞在结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）中亦起重要作用。T细胞的过度激活及其分泌的促炎细胞因子可加剧免疫介导的组织损伤。CTD-ILD患者的淋巴细胞水平升高，吡非尼酮通过抑制JAK/STAT信号抑制淋巴细胞释放炎症相关因子，从而减轻炎症反应并延缓病程进展[11]。以上数据表明，吡非尼酮能够抑制炎症核心细胞因子和炎症细胞浸润，具有直接、明确的抗炎作用。
2022年发表的一项临床研究纳入103例使用泼尼松治疗的具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）患者，81例使用泼尼松加吡非尼酮治疗的IPAF患者，两组根据患者的症状调整泼尼松用量，在患者保持病情稳定的情况下统计两组患者的泼尼松使用剂量，发现对于长期使用激素的IPAF患者，吡非尼酮治疗可以减少激素用量30%-40%[12]。本课题组在LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型中，比较高剂量的泼尼松组与低剂量的泼尼松联用吡非尼酮组的抗炎药效，结果与临床研究一致，低剂量泼尼松联用吡非尼酮组相较于泼尼松高剂量组，对BALF中炎症因子和炎症细胞的抑制更优。综合表明，吡非尼酮具有抗炎作用，并且具有减少激素用量的潜力。
吡非尼酮作为全球第一个获批抗纤维化的新药，其抗纤维化作用广为人知。吡非尼酮抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）基因的过度表达，减少TGF-β1 的合成，减少PDGF和FGF的合成，从而抑制成纤维细胞的增殖和胶原的合成，起到抗纤维化的作用。此外，对Wnt、G蛋白偶联受体等促纤维化信号通路有抑制作用[13-15]。近年来的研究表明，吡非尼酮能够抑制热休克蛋白 47 (HSP47)的表达，减少胶原合成；同时能够抑制病理性成纤维细胞的分化，还能抑制肺成纤维细胞中机械应力相关的心肌素相关转录因子（MRTF）信号，起到抗纤维化的作用[16-19]。
由此可见，吡非尼酮是一种多效性的小分子药物。而肺纤维化发病机制复杂，涉及的信号众多，不同信号之间存在补偿机制，近年来失败的III期临床药物也说明抑制单一通路对肺纤维化的缓解作用有限。正如发表在《柳叶刀》上的一篇文章所述：多效性的药物相比于靶向某一个靶点或某一个通路的药物治疗肺纤维化可能更加有效[20]。吡非尼酮这种抗炎抑纤的多效性药物，从分子机制上看适用于肺纤维化各阶段的治疗。
专家简介
周红刚 教授
南开大学药学院教授、博士生导师
中国研究型学会呼吸病学间质性肺病多学科诊治委员会委员
天津市药理学会呼吸与危重症医学专业委员会委员
天津市药理学会定量药理专业委员委员
天津市医疗健康学会呼吸疾病专业委员会委员
天津市中药传承创新发展专家委员会委员
获批1类新药临床批件5项；授权发明专利54项
主持国家自然科学基金3项；发表文章168篇
参考文献
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